Tre questioni sono cruciali nella pianificazione degli studi

Tre questioni sono cruciali nella pianificazione degli studi sul vaccino COVID-19:
(1) se richiedere non solo la prova di una certa efficacia del vaccino, ma anche la prova di un'efficacia utile;
(2) se le sperimentazioni iniziali del vaccino contro il placebo dovrebbero dare la priorità non solo alle sperimentazioni con vaccino singolo ma anche a una sperimentazione multivaccino; e
(3) se valutare la sicurezza, la protezione contro la malattia grave e la durata della protezione continuando il follow-up in cieco dei gruppi vaccino e placebo dopo che sono emerse prove certe di efficacia a breve termine, ma prima che un vaccino efficace sia stato distribuito localmente nella popolazione generale.


Il mondo ha bisogno di una valutazione efficiente, rapida e affidabile di molti vaccini candidati contro COVID-19. Esiste il pericolo che le pressioni politiche ed economiche per una rapida introduzione di un vaccino COVID-19 possano portare alla diffusione diffusa di un vaccino che in realtà è solo debolmente efficace (p. Es., Riducendo l'incidenza di COVID-19 solo del 10-20%), forse a causa di un risultato ingannevolmente promettente di un processo sottodimensionato. L'implementazione di un vaccino debolmente efficace potrebbe effettivamente peggiorare la pandemia COVID-19 se le autorità presumono erroneamente che provochi una sostanziale riduzione del rischio, o se gli individui vaccinati credono erroneamente di essere immuni, riducendo così l'attuazione o la conformità con altri controlli COVID-19 le misure. L'implementazione di un vaccino marginalmente efficace potrebbe anche interferire con la valutazione di altri vaccini, poiché i vaccini successivi dovrebbero quindi essere confrontati con esso piuttosto che con un placebo. Per un vaccino superiore al vaccino debolmente efficace, la maggiore dimensione del campione richiesta potrebbe ritardare il riconoscimento della sua efficacia. Ancora più importante, se il vaccino debole viene confrontato con un vaccino ancora più debole, i criteri statistici utilizzati per analizzare gli studi di non inferiorità potrebbero approvare il vaccino ancora più debole come non inferiore (il cosiddetto bio-creep).1
I criteri utilizzati per definire un vaccino di successo nelle sperimentazioni cliniche iniziali di vaccinazione rispetto al placebo dovrebbero quindi essere abbastanza rigorosi da proteggere dal rischio di implementazione di un vaccino debolmente efficace, soprattutto perché ci sono già molti vaccini candidati contro COVID-19 da testare ,2fornendo molte possibilità di sovrastimare l'efficacia. Quindi, gli studi iniziali che confrontano i vaccini COVID-19 rispetto al placebo dovrebbero cercare prove affidabili non solo di una certa efficacia ma anche di un'efficacia utile.
L'OMS raccomanda che i vaccini di successo dovrebbero mostrare una riduzione del rischio stimata di almeno la metà,3con sufficiente precisione per concludere che la vera efficacia del vaccino è maggiore del 30%. Ciò significa che l'IC 95% per il risultato dello studio dovrebbe escludere un'efficacia inferiore al 30%. Le attuali linee guida della Food and Drug Administration statunitense includono questo limite inferiore del 30% come criterio per l'autorizzazione al vaccino.4Come esempio di un risultato che soddisferebbe semplicemente questi due criteri, uno studio randomizzato uniforme con 50 casi che si verificano in quelli vaccinati e 100 casi che si verificano in quelli trattati con placebo avrebbe un CI del 95% che esclude solo il 30%, ma suggerirebbe il 50% efficacia a breve termine. Un vaccino con un'efficacia del 50% potrebbe ridurre sensibilmente l'incidenza di COVID-19 negli individui vaccinati e potrebbe fornire un'utile immunità di gregge. Quindi, sebbene un'efficacia di gran lunga superiore al 50% sarebbe migliore, un'efficacia di circa il 50% rappresenterebbe un progresso sostanziale.
Rispetto alle sperimentazioni individuali per ciascuno dei tanti vaccini differenti, una sperimentazione multivaccina globale con un gruppo di controllo condiviso potrebbe fornire risultati più rapidi e affidabili. Inoltre, il suo uso continuo dell'infrastruttura consolidata di sperimentazione clinica potrebbe far risparmiare tempo e fatica, accelerando la scoperta necessaria di diversi vaccini sicuri ed efficaci. Gli alti tassi di iscrizione facilitati da un design flessibile dello studio e centinaia di siti di studio in luoghi ad alta incidenza potrebbero produrre risultati sull'efficacia a breve termine per ciascun vaccino entro pochi mesi dall'inclusione di quel vaccino.
Sono necessarie anche prove affidabili sull'efficacia a lungo termine, sulla sicurezza del vaccino e sulla protezione contro COVID-19 grave. Sono necessarie prove di dimensioni e durata sufficienti per fornire questo e per determinare se il vaccino può rendere COVID-19 più pericoloso (il cosiddetto miglioramento della malattia).5, 6Gli studi che valutano solo gli endpoint immunologici non possono fornire questa evidenza e gli studi di provocazione umana su volontari giovani, altrimenti sani, adulti potrebbero non fornire prove sufficienti di sicurezza o efficacia in altre popolazioni. Le valutazioni della sicurezza negli studi multivaccini possono determinare direttamente se particolari vaccini hanno effetti avversi non condivisi da altri vaccini. La valutazione di più vaccini COVID-19 con metodologia standardizzata faciliterà le decisioni normative e di distribuzione.7 A meno che tali decisioni non siano informate da prove randomizzate affidabili, l'effetto sull'accettazione pubblica dei vaccini COVID-19 potrebbe influenzare negativamente il controllo COVID-19 e l'assorbimento dei vaccini contro altre malattie.8
Il processo di vaccinazione solidale dell'OMS9( figura ) mira a valutare in modo efficiente e rapido (entro 3-6 mesi dall'introduzione di ciascun vaccino nello studio) l'efficacia di più vaccini,10contribuendo a garantire che non vengano utilizzati vaccini debolmente efficaci. Lo studio mira a ottenere risultati rapidi e affidabili grazie alla semplicità del design dello studio e ai controlli in tempo reale sulla qualità della quantità limitata di dati ricercati, facilitando alti tassi di reclutamento. Una delle principali sfide con le sperimentazioni sui vaccini presso siti di studio fissi è che tassi di attacco inaspettatamente bassi possono ritardare i progressi. La sperimentazione dell'OMS mitigherà questo problema attraverso la diversità geografica, reclutando in molti paesi ad alta incidenza attraverso siti di ricerca fissi e mobili (pop-up) in località in cui ci sono tassi di attacco COVID-19 sostanziali al momento dell'iscrizione.
Figura miniatura gr1
Figura Caratteristiche progettuali selezionate della sperimentazione sui vaccini solidali dell'OMS
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Per un vaccino a una o due dosi che dimezza il rischio, il risultato principale sull'efficacia a breve termine dovrebbe emergere entro 3-6 mesi, a meno che non emergano risultati definiti per un vaccino altamente efficace nelle analisi ad interim. Il follow-up controllato con placebo continua quindi almeno fino al mese 12 o fino a quando un vaccino efficace non viene distribuito localmente. Questo approccio aumenta l'affidabilità delle prove su adulti più giovani e anziani, la durata della protezione, l'efficacia contro malattie gravi e qualsiasi miglioramento della malattia.
Finanziatori, sviluppatori di vaccini, ricercatori e istituzioni governative11hanno firmato una dichiarazione internazionale di collaborazione nella ricerca sui vaccini. Molti di questi sviluppatori e più di 250 siti di ricerca intendono unirsi alla sperimentazione sui vaccini di solidarietà dell'OMS nella speranza di anticipare il tempo in cui il mondo andrà oltre la diffusa malattia, morte e interruzione della pandemia COVID-19. I costi della sperimentazione rappresenteranno una frazione dei costi sociali del COVID-19 e questa collaborazione globale potrebbe confutare il nichilismo del vaccino dannoso e il nazionalismo del vaccino.
Abbiamo tutti partecipato alla stesura del protocollo per la sperimentazione sui vaccini solidali dell'OMS e non abbiamo dichiarato altri interessi in competizione. Questo commento riflette le opinioni degli autori e non deve essere interpretato in modo da rappresentare le opinioni o le politiche della Food and Drug Administration statunitense.

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