lo stato dello sviluppo del vaccino COVID-19

https://www.nature.com/articles/d41573-020-00151-8


lo stato dello sviluppo del vaccino COVID-19 ora


Ci sono 321 candidati vaccini COVID-19 confermati, 32 dei quali sono già entrati in studi clinici. Inoltre, il paradosso della produzione di vaccini in India e quando Il panorama di ricerca e sviluppo sul vaccino COVID-19 si è sviluppato a una scala e una velocità senza precedenti dalla nostra analisi iniziale di aprile che ha identificato 115 candidati in cantiere ( Nat. Rev. Drug Discov . 19 , 305-306; 2020 ). In questa panoramica aggiornata, ci concentriamo sui candidati nelle sperimentazioni cliniche e forniamo alcune prospettive iniziali sul loro sviluppo clinico.

Evoluzione del panorama R&D


A partire dal 3 settembre 2020, il panorama globale di ricerca e sviluppo sul vaccino COVID-19 include 321 vaccini candidati, un aumento di oltre 2,5 volte rispetto al nostro rapporto precedente. Di questi, 33 vaccini candidati sono in sperimentazione clinica , con l'intenzione di arruolare più di 280.000 partecipanti da almeno 470 siti in 34 paesi diversi. I candidati clinici più avanzati sono ora in studi di fase III e si prevede che i dati a supporto della licenza saranno disponibili entro la fine dell'anno. Per i principali candidati, la produzione su larga scala del vaccino è già stata avviata per consentire una rapida distribuzione se si ottiene l'approvazione.

Piattaforme tecnologiche e obiettivi. L'attuale pipeline di vaccini COVID-19 comprende un'ampia gamma di piattaforme tecnologiche, inclusi approcci sia tradizionali che nuovi (Fig. 1). I primi dati stanno emergendo per i candidati clinici più avanzati e sebbene siano state segnalate risposte incoraggianti di anticorpi e cellule T per i vaccini sulla base di molte delle diverse piattaforme utilizzate, è troppo presto per valutare il loro potenziale relativo.

Dodici candidati vaccini in fase clinica impiegano adiuvanti.
La maggior parte dei candidati vaccini attualmente in sperimentazione clinica prende di mira la proteina spike (S) e le sue varianti come antigene primario. Tuttavia, i candidati che prendono di mira altri o più antigeni stanno progredendo, compresi i candidati che prendono di mira la proteina N, i vaccini attenuati, i vaccini inattivati ​​e i vaccini peptidici (Figura 1 supplementare).

Sviluppatori di vaccini . Il più grande cambiamento nel profilo generale degli sviluppatori di vaccini COVID-19 (Fig. 2) da aprile è stato il crescente impegno delle grandi multinazionali. Dei candidati attualmente nella clinica, undici sono stati sviluppati da organizzazioni cinesi e sette sono supportati dal programma statunitense Operation Warp Speed, che mira a fornire 300 milioni di dosi di vaccino per COVID-19 entro gennaio 2021 e ha finora annunciato il finanziamento. di oltre 10 miliardi di dollari USA per promuovere lo sviluppo di vaccini. Otto dei candidati clinici hanno ricevuto finanziamenti dalla Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI) e sono ora inclusi nel portafoglio di COVAX, una collaborazione guidata da CEPI, Gavi e l'OMS chemira a fornire due miliardi di dosi di vaccino per l'assegnazione globale entro la fine del 2021.

Prospettive sullo sviluppo clinico


La progressione dei candidati vaccini COVID-19 nello sviluppo clinico sta iniziando a portare a intuizioni che potrebbero essere utili per informare i futuri sforzi di sviluppo del vaccino COVID-19, nonché strategie di ricerca e sviluppo sui vaccini per future epidemie. L'OMS ha anche rilasciato un profilo di prodotto target per i vaccini COVID-19 , che fornisce una guida per la progettazione, l'implementazione, la valutazione e il follow-up della sperimentazione clinica. Alcune delle considerazioni più importanti per lo sviluppo clinico dei candidati vaccini COVID-19 sono riassunte brevemente di seguito.

Progettazione di prova.

Una stima accurata del tasso di incidenza di base degli endpoint clinici COVID-19 nel braccio placebo è necessaria per un calcolo affidabile della dimensione del campione in uno studio clinico convenzionale. Tuttavia, la rapida evoluzione dell'epidemiologia della pandemia COVID-19 significa che è difficile prevedere i tassi di incidenza e la progettazione dello studio è ulteriormente complicata dall'effetto degli interventi di salute pubblica per aiutare a controllare la diffusione del virus, come l'allontanamento sociale e la quarantena . Pertanto, vale la pena considerare un disegno di studio adattivo basato sul caso, in cui la potenza e la precisione non sono determinate dalla dimensione dello studio ma piuttosto dal numero complessivo di casi COVID-19 identificati per l'endpoint primario. Il reclutamento viene interrotto quando viene raggiunto il numero minimo necessario di eventi, risultando in un più efficiente,

End point clinico . È fondamentale scegliere un punto finale che probabilmente rifletta il beneficio rilevante per la salute pubblica desiderato. I possibili punti finali da considerare negli studi sul vaccino COVID-19 includono la malattia clinica di gravità variabile e / o l'infezione asintomatica. I vaccini per virus respiratori e altri virus della mucosa hanno storicamente una maggiore efficacia contro malattie più gravi piuttosto che più lievi e hanno meno probabilità di influenzare l'infezione asintomatica. Inoltre, l'uso dell'infezione asintomatica da SARS-CoV-2 come punto finale può essere operativamente impegnativo e provocare un gran numero di risultati di test falsi positivi e forse anche la mancata dimostrazione dell'efficacia del vaccino. Al contrario, l'uso di un endpoint clinico che richieda segni o sintomi di polmonite può comportare una dimostrazione precoce dell'efficacia del vaccino, poiché ciò limita il numero di casi di attenuazione della malattia indotta dal vaccino (cioè, le persone con infezione da SARS-CoV-2 ma solo sintomi clinici lievi e residui a seguito della vaccinazione) inclusi nell'analisi di efficacia primaria. Pertanto, il tasso di occorrenza dell'end point nella popolazione in esame, l'importanza dell'impatto del vaccino sull'end point e l'affidabilità nella misurazione dell'end point dovrebbero essere considerati quando si definisce un end point.

È importante mantenere una certa flessibilità nella definizione dell'endpoint clinico in una situazione pandemica che coinvolge un nuovo agente patogeno perché c'è una conoscenza limitata della presentazione della malattia specifica del patogeno e della fisiopatologia sottostante. Questa flessibilità consente la raccolta di dati di casi clinici nelle sperimentazioni cliniche in fase iniziale, con l'efficacia del vaccino stabilita nelle sperimentazioni in fase successiva utilizzando una definizione di caso evoluta basata su conoscenze emergenti. Gli end point di infezione o malattia non inclusi per affrontare l'obiettivo primario di uno studio di efficacia dovrebbero, tuttavia, essere valutati come end point secondari.

Correlati di protezione . Ciò che costituisce l'immunità protettiva per coloro che sono esposti a SARS-CoV-2 non è chiaro. Tuttavia, i dati emergenti indicano che sia gli anticorpi neutralizzanti che le risposte immunitarie cellulo-mediate sono importanti nella risposta a SARS-CoV-2, e potenziali vaccini dovrebbero indurre entrambe queste risposte.

Popolazione target . Rilassare i criteri di ammissibilità per ampliare la popolazione di prova è di fondamentale importanza per gli studi sul vaccino COVID-19 in stadio avanzato. La popolazione studiata dovrebbe essere rappresentativa della popolazione più ampia in cui verrà utilizzato il vaccino e dovrebbe essere compiuto ogni sforzo per reclutare strategicamente per dimostrare l'efficacia del vaccino il prima possibile. Pertanto, è incoraggiata un'adeguata rappresentanza delle popolazioni a rischio di infezione da SARS-CoV-2 e / o gravi conseguenze - come gli operatori sanitari in prima linea, gli anziani e le persone con condizioni di salute sottostanti - poiché possono trarre il massimo vantaggio da un vaccino efficace. Le caratteristiche specifiche del costrutto del vaccino dovrebbero essere prese in considerazione.

Considerazioni sulla sicurezza . Lo sviluppo di un database di sicurezza adeguato è fondamentale per l'approvazione normativa e l'accettazione da parte del pubblico di qualsiasi nuovo vaccino, in particolare uno che utilizza una nuova piattaforma tecnologica. L'armonizzazione della raccolta dei dati sulla sicurezza tra i candidati vaccini massimizza la loro comparabilità e valore. A tal fine, i seguenti strumenti, molte delle quali raccomandate dall'OMS, sono o saranno presto disponibili:> 60 definizioni di casi standardizzate per eventi avversi a seguito di immunizzazioni (AEFI); un elenco di potenziali eventi avversi di interesse speciale (AESI) per i vaccini COVID-19, le loro definizioni dei casi, strumenti di implementazione e alcuni tassi di base; modelli standardizzati per la raccolta di informazioni chiave per la valutazione del rapporto rischio-beneficio dei vaccini in base alla tecnologia, inclusi acido nucleico, proteine, vettore virale, vaccini virali inattivati ​​e virali vivi; e risultati di una riunione di consenso sulla malattia potenziata mediata dal vaccino ( Vaccine 38 , 4783–4791; 2020 ).

Gli standard tradizionali per la dimensione del campione, la durata del follow-up e l'eterogeneità delle popolazioni di studio negli studi di pre-autorizzazione potrebbero dover essere adattati, in stretto coordinamento con le autorità di regolamentazione per garantire la sicurezza e l'efficacia, per soddisfare la necessità senza precedenti di un rapido sviluppo di COVID- 19 vaccini. Inoltre, è prevista l'introduzione globale quasi simultanea di più vaccini, molti con nuove tecnologie. Sta anche emergendo esitazione a ricevere vaccini COVID-19, quindi è urgentemente necessaria la pianificazione e l'attuazione di un solido coinvolgimento della comunità globale e di un sistema di farmacovigilanza post-introduzione.

prospettiva


Sebbene i principali candidati al vaccino COVID-19 siano passati a fasi avanzate di sviluppo clinico a una velocità eccezionale, rimangono molte incertezze data la mancanza di dati clinici robusti fino ad ora. Inoltre, date le circostanze altamente insolite associate allo sviluppo di un vaccino durante l'evoluzione di una nuova pandemia globale, è probabile che i benchmark di probabilità di successo per lo sviluppo di vaccini tradizionali sottorappresentino i rischi associati alla fornitura di un vaccino autorizzato per COVID-19. I candidati più avanzati dovrebbero iniziare a riportare i dati di studi cardine nei prossimi mesi, che se positivi verranno utilizzati per supportare la licenza accelerata dei primi vaccini COVID-19

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